Каждый десятый препарат, одобренный FDA, не соответствует результатам основных испытаний

1 из 10 препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) с 2018 года, не был подтвержден испытаниями на его эффективность.

К такому выводу пришли ученые из Йельской школы медицины; исследование опубликовано 13 февраля в журнале JAMA Internal Medicine. Принципами, которыми руководствуются в FDA при выдаче одобрений на те или иные препараты, ученые заинтересовались после скандального разрешения лекарства Aduhelm (адуканумаб) для лечения болезни Альцгеймера.

Напомню, что в июне 2021 года FDA в ускоренном порядке одобрило этот препарат, несмотря на то, что оба основных исследования были остановлены из-за недоказанной эффективности; кроме того, собственная консультативная группа экспертов FDA не рекомендовало выдавать разрешение на Aduhelm.

После результатов двух идентичных исследований III фазы, испытания EMERGE и ENGAGE  были прекращены. В марте 2019 года было решено, что эффективность лечения в группе, получавшей препарат, не сильно отличается от «лечения» тех, кто получал плацебо. Компания-производитель Biogen признала эти выводы, однако уже осенью 2019 года изменила свою позицию, сообщив, что при увеличении числа доз препарат способствует сохранению памяти, способности мыслить и общаться и что исследование ENGAGE было продуктивным. В ноябре 2020 года консультативный комитет FDA подавляющим большинством проголосовал против одобрения этого препарата, заявив, что положительные результаты по одному и тому же лекарству, полученные в одном из двух испытаний, не могут рассматриваться отдельно, а должны рассматриваться вместе. В марте 2020-го Biogen начала еще одно исследование под названием EMBARK. В него включены 2400 пациентов с болезнью Альцгеймера. Закончиться оно должно лишь осенью 2023 года.

Тем не менее, руководство FDA официально заявило: «Как это часто бывает при интерпретации научных данных, экспертное сообщество предлагает разные точки зрения. Мы изучили все мнения, благодарим Консультативный комитет за независимый анализ данных и решили, что доказательства, представленные в заявке на выдачу одобрения Aduhelm, соответствуют стандарту ускоренного утверждения. Преимущества препарата для пациентов с болезнью Альцгеймера перевешивают риски».

В знак протеста против одобрения Aduhelm ушли в отставку трое экспертов ключевой Консультативной группы FDA, а в июле 2021 года в Конгрессе инициировали расследование действий FDA.

– В июне 2021 года FDA предоставило ускоренное одобрение адуканумабу для лечения болезни Альцгеймера, несмотря на то, что оба основных исследования были остановлены из-за бесполезности в отношении основной конечной точки исследования: изменения по сравнению с исходным уровнем клинической оценки деменции, — отметила команда из Йеля. – Вместо этого одобрение FDA было основано на исследовательском суррогатном маркере: уменьшении амилоидных бляшек.

Ученые Йельской школы медицины проанализировали 210 заявок на новые лекарства (NDA) из базы Drugs@FDA, в конечном итоге одобренных FDA в период с 2018 по 2021 год. В каждый пакет одобрения NDA включена информация о результатах испытаний. Выяснилось, что история с Aduhelm – это не единичный случай.

В 10% случаев испытания показывали нулевые результаты для первичной точки эффективности, тем не менее, каждый был одобрен на основании «уникальных клинических показаний». 52,4% таких препаратов получили одобрение первого уровня (это значит, что механизм действия этих лекарств отличается от существующих методов лечения на момент утверждения FDA). 47,6% наименований лекарств получили статус орфанного препарата (разработанного для лечения редких заболеваний). 61,9% были рассмотрены по ускоренной процедуре. Только 14,3% препаратов рассматривались на заседаниях Консультативного комитета экспертов до получения одобрения от FDA.

В исследовании дополнительно отмечено, что 4 препарата были одобрены на основе одного опорного исследования с нулевыми результатами для всех основных конечных точек эффективности:

Накситамаб при рефрактерной или рецидивирующей нейробластоме высокого риска;
Таземетостат (Tazverik) при эпителиоидной саркоме;
Мигаластата гидрохлорид при болезни Фабри;
Аспарагиназа erwinia chrysanthemi при остром лимфобластном лейкозе и лимфобластной лимфоме.

FDA основало выдачу одобрения на 61,9% таких препаратов на основании успеха других основных испытаний.

– Для других лекарств… доказательства эффективности были менее очевидными, — написано в исследовании. – Большая прозрачность в отношении принятия решений FDA может повысить доверие клиницистов и пациентов к новым лекарствам и улучшить клиническое использование.

Что же касается Aduhelm, то результаты исследования Конгресса были опубликованы 29 декабря 2022 года. В отчете говорится, что процесс утверждения FDA «изобилует нарушениями», действия агентства «вызывают серьезную обеспокоенность по поводу упущений в протоколе», а компания-производитель Biogen установила «неоправданно высокую цену» в размере 56 000 долларов в год. Представляя отчет, конгрессмены заявили, что задокументировали «нетипичное поведение FDA и корпоративную жадность, которые предшествовали спорному решению предоставить ускоренное одобрение Aduhelm».

При этом Biogen была готова потратить до нескольких миллиардов долларов — более чем в два с половиной раза больше, чем она потратила на разработку препарата — на агрессивный маркетинг. В отчете говорится, что рекламная кампания планировалась для врачей, пациентов, страховых компаний, политиков. Корпорация планировала «обширную кампанию в СМИ», в которой участвовали бы более 50 журналистов и медицинских экспертов с рассказами о важности и необходимости этого препарата.

Отчасти этот медиа-план был сорван благодаря тем троим честным экспертам FDA, которые уволились в знак протеста против выдачи одобрения и тем самым обратили внимание публики на происходящее. Спасибо за честность следует сказать профессору медицины Гарвардской медицинской школы Аарону Кессельхейму, неврологу из клиники Майо Дэвиду Кнопману и неврологу Вашингтонского университета Джоэл Перлмуттер.

На данное время Центры услуг Medicare и Medicaid (CMS) отказались оплачивать лечение этим препаратом до тех пор, пока не будут получены положительные результаты испытаний, одобренных правительством. Пока неясно, как на оплату других непроверенных, но утвержденных лекарств скажется опубликованное исследование ученых из Йельской школы медицины, но однозначно роста доверия к FDA оно не вызовет.